MEKANISME KERJA dan METABOLISME HORMON STEROID

MEKANISME KERJA STEROID

Hormon steroid bekerja melalui satu mekanisme dasar : penyatuan hasil sintesis protein yang baru diinduksi oleh hormon steroid dengan sel target.
Setelah hormon steroid di sekresi oleh kelenjar endokrin, 95 - 98% akan berada dalam sirkulasi atau terikat dengan protein transpor yang spesifik. 2 – 5% sisanya bebas berdifusi ke dalam semua sel. Setelah berada dalam sel, steroid hanya dapat menghasilkan respon dalam sel yang memiliki reseptor intraseluler yang spesifik untuk hormon yang bersangkutan. Ikatan antara hormon dengan reseptor yang spesifik merupakan kunci untuk kerja hormon pada jaringan target. Dengan demikian maka :

• Reseptor estrogen dapat ditemukan dalam otak dan sel target spesifik untuk reproduksi wanita seperti uterus dan payudara.
• Folikel rambut pada wajah, jaringan erektil pada penis mengandung reseptor androgen
• Reseptor glukokortikoid dijumpai pada semua sel oleh karena glukokortikoid diperlukan untuk mengatur fungsi umum seperti metabolisme dan stres

Semua anggauta kelompok utama steroid seks (androgen, progestin dan estrogen) bekerja melalui rangkaian kerja serupa untuk menghasilkan respon seluler berupa :

1. Pemindahan steroid ke dalam nukleus
2. Pengikatan intra nuklear
3. Mengaktivasi reseptor dari bentuk tidak aktif menjadi aktif
4. Pengikatan kompleks reseptor-steroid ke elemen regulator dalam DNA (desoksiribunukleic acid)
5. Transkripsi dan sintesis messenger asam ribonukleat (mRNA) yang baru
6. Translasi mRNA dengan sintesis protein baru dalam sel

Mekanisme kerja glukokortikoid dan mineralokortikoid berbeda dengan mekanisme kerja steroid seks. Keduanya terikat pada reseptor dalam sitoplasma sel. Kompleks reseptor-hormon secara berturutan dipindahkan ke nukleus dan akan berikatan dengan DNA.

 AGONIS dan ANTAGONIS

Potensi hormon steroid tergantung pada :

1. Kombinasi antara afinitas reseptor dengan hormon atau obat tertentu
2. Afinitas kompleks hormon-reseptor terhadap SRE-steroid reseptor element
3. Efisiensi kompleks hormon-reseptor yang sudah aktif dalam mengatur transkripsi gen

Molekul dengan afinitas tinggi terhadap reseptor dan yang kompleks hormon-reseptornya memiliki afinitas tinggi untuk SRE akan bekerja sebagai AGONIS terhadap senyawa induknya.
Molekul lain dengan afinitas tinggi terhadap reseptor, namun ikatan antara kompleks hormon-reseptor dengan SRE kurang efisien akan bekerja secara ANTAGONIS dengan senyawa induknya.
Tamoksifen adalah senyawa dengan campuran sifat agonis dan antagonis.
Tamoksifen adalah antiestrogen yang bekerja secara antagonis kuat terhadap reseptor estrogen pada payudara dan agonis pada uterus dan tulang.
Klomifen sitrat dapat digunakan untuk meng induksi ovulasi. Interaksi klomifen sitrat dengan reseptor estrogen hipofisis dan hipotalamus akan menghasilkan pengikatan reseptor tanpa disertai dengan stimulasi lanjutan yang efisien dari transkripsi gen yang berhubungan dengan estrogen. Hipotalamus mengenali keadaan ini sebagai keadaan hipoestrogen sehingga frekuensi denyut GnRH meningkat. Produksi FSH hipofisis akan di stimulasi dan menyebabkan meningkatkan kadar estrogen ovarium. Estrogen tersebut akan bekerja secara lokal untuk rekruitmen folikel ovarium agar ber ovulasi. Saat klomifen dihentikan, reseptor estrogen di hipotalamus siap berikatan kembali dengan estrogen dan memberikan respon SRE yang sesuai.
Hipotalamus dapat merespon secara normal terhadap kadar estrogen yang tinggi dalam sirkulasi serta lonjakan LH sehingga terjadi ovulasi.

HORMON STEROID DALAM SIRKULASI

Hormon steroid dalam sirkulasi berada dalam bentuk ikatan dengan protein yang spesifik. Hormon yang terikat oleh protein tidak menembus membran plasma sel. Hampir 70% testosteron dan estradiol dalam sirkulasi terikat dengan globulin β yang dikenal sebagai SHBG-sex hormon – binding globulin. 30% berada dalam ikatan yang longgar dengan albumin dan sebagian kecil ( 1 – 2 % ) dalam keadaan bebas dan dapat masuk kedalam sel.
Sintesis SHBG akan meningkat pada kehamilan, hiperestrogenemia dan hipertiroidisme. Androgen, progestin, hormon pertumbuhan dan kortikoid akan menurunkan sintesa SHBG.
Perubahan konsentrasi SHBG akan mempengaruhi jumlah steroid dalam sirkulasi yang bebas dan tidak terikat sehingga mempengaruhi kerja biologis steroid dengan mengubah jumlah steroid yang bebas masuk kedalam sel.

METABOLISME STEROID

Kecuali progestin, androgen adalah prekursor obligat dari semua hormon steroid sehingga androgen dibuat di seluruh jaringan penghasil steroid termasuk testis, ovarium dan kelenjar adrenal. Androgen utama dalam sirkulasi pada pria adalah testosteron yang diproduksi testis. Kerja hormonal androgen dihasilkan secara langsung melalui pengikatan ke reseptor androgen atau secara tidak langsung setelah konversi menjadi DHT-dihydrotestosteron dalam jaringan target. Testosteron berkeja pada saluran genitalia interna janin laki laki dan otot untuk memacu pertumbuhan. Pada pria dewasa, DHT bekerja secara lokal untuk mempertahankan maskulinisasi genitalia eksterna dan cic seksual sekunder seperti rambut wajah dan pubis.
Jenis androgen lain pada pria adalah : androstenedione, androstenediol, dehidroepiandrosterone (DHEA) dan dehidroepiandrosteron sulfat (DHEA-S).
Semua jenis androgen dijumpai dalam sirkulasi wanita, kecuali androstenedione, konsentrasi androgen pada wanita lebih sedikit dibanding pada pria. Androstenedione pada wanita berperan sebagai prohormon dan dikonversi dalam jaringan target menjadi testosteron, estron dan estradiol.
Estradiol (E₂) adalah estrogen utama yang disekresi ovarium. Estron (E₁ ) juga di sekresi oleh ovarium dalam jumlah banyak. Estriol ( E₃) tidak dihasilkan oleh ovarium namun diproduksi dari estradiol dan estron di jaringan perifer, dari androgen plasenta ; estriol diperkirakan adalah metabolit kurang aktif dari estrogen.
Kelenjar adrenal merupakan sumber utama steroid seks pada pria dan wanita. Androgen adrenal berperan penting pada wanita pasca menopause.
Progestin dalam sirkulasi yang paling banyak adalah progesteron. Progesteron dihasilkan oleh ovarium,testis, plasenta dan kelenjar adrenal. 17-hidroksiprogesteron dari adrenal dan ovarium adalah jenis yang paling banyak dijumpai dalam sirkulasi

EKSKRESI STEROID

Ekskresi steroid terjadi melalui urine dan empedu. Sebelum di eleminasi, terjadi konjugasi sebagai sulfat atau glukoronida. Beberapa jenis konjugat dalam bentuk seperti DHEA-S di sekresi secara aktif.
Hormon yang di konjugasi tersebut berperan sebagai prekursor terhadap metabolit hormon aktif pada jaringan target yang memiliki enzim untuk melakukan hidrolisis ikatan ester yang terlibat dalam konjugasi.